青蒿素出現(xiàn)抗藥性 瘧疾還會卷土重來嗎？

　　很多中國人是因為屠呦呦才知道了青蒿素，但屠呦呦昨天在瑞典發(fā)表演說時特別提到的“青蒿素抗藥性”問題，讓不少人擔心起來——這藥才發(fā)揮了這么大作用，轉眼就要失效了？瘧疾陰云難道又要重新籠罩世界？

　　此前已經(jīng)報道，廣東已經(jīng)發(fā)展出從科研到臨床、從生產(chǎn)到推廣的青蒿素一條龍產(chǎn)業(yè)，因此，在探討青蒿素抗藥性問題上，廣東專家也有足夠的發(fā)言權。他們告訴羊城晚報記者，目前國際上對青蒿素抗藥性的研究仍沒有定論，從臨床實踐來看，青蒿素復方仍是最安全有效的抗瘧藥物。

　　歷史

　　短暫輝煌過的氯喹和奎寧

　　從科學定義來說，通常說一種藥物耐藥性（抗藥性）的出現(xiàn)意味著所推薦的某種藥物在治療某病中療效明顯下降或不再有效。由李國橋領銜編著的書籍《青蒿素類抗虐藥》于今年9月出版，他在書中提到，目前在柬埔寨、泰國和越南某些地區(qū)已經(jīng)有青蒿素耐藥性的報道。這些青蒿素耐藥性是指瘧原蟲清除時間變慢和28天內出現(xiàn)復燃。在這些原蟲清除時間變慢和原蟲復燃的報道中，當其他原因已經(jīng)被排除后，青蒿素耐藥性被認為是其原因。

　　而耐藥性幾乎是所有抗菌藥物都繞不過的一道難關。比如二戰(zhàn)時期開始用來抗瘧的特效藥氯喹，到上世紀五十年代就開始出現(xiàn)抗藥性病人。在越南，從1991-1992年開始，由于惡性瘧對氯喹的抗藥性，加之全國經(jīng)濟開發(fā)，人口流動大增而導致瘧疾暴發(fā)流行，每年因瘧疾死亡達4000-5000人。青蒿素的發(fā)現(xiàn)當時也是因為迫于當時惡性瘧原蟲對氯喹產(chǎn)生了全球性的耐藥性。

　　另一種特效藥奎寧也基本退出了歷史舞臺，不過它不是因為抗藥性，而是其治療的安全低毒和快速程度遠不如青蒿素，因此只是短暫過渡，就已基本不再使用。

　　宿命

　　瘧原蟲也會發(fā)生基因突變？

　　屠呦呦在演說中提到，在大湄公河地區(qū)，如：柬埔寨、老撾、緬甸、泰國、越南，惡性瘧原蟲已經(jīng)出現(xiàn)對于青蒿素的抗藥性。在柬埔寨、泰國邊境的許多地區(qū)，惡性瘧原蟲已經(jīng)對絕大多數(shù)抗瘧藥產(chǎn)生抗藥性。

　　珠江學者、廣州中醫(yī)藥大學特聘教授宋健平曾在東南亞抗瘧多年，并因為主持在非洲科摩羅的快速清除瘧疾項目而成為重要抗瘧專家。他告訴羊城晚報記者，柬泰邊境出現(xiàn)青蒿素抗藥性的問題，非常值得關注。到底是什么導致了這一地區(qū)的青蒿素治療效果下降？他們研究發(fā)現(xiàn)，這個地區(qū)的瘧原蟲非常特殊，和別的地區(qū)不一樣。

　　廣州中醫(yī)藥大學和美國國內衛(wèi)生研究院在2005-2009年合作，在柬埔寨的菩薩省對柬泰邊境的惡性瘧原蟲基因多態(tài)性進行了研究，發(fā)現(xiàn)這里的惡性瘧原蟲和中國的惡性瘧原蟲基因多態(tài)性不同，甚至和柬埔寨中部、東部的瘧原蟲基因都不同。柬泰邊境在柬埔寨的西北部，這里的惡性瘧原蟲對青蒿素的敏感性存在個體上的差異，比如原蟲在人體內轉移的時間，有更多的幾率比較長。相關的研究成果于2010年已經(jīng)在《自然》雜志上發(fā)表。

　　這種現(xiàn)象也引起了世衛(wèi)組織和西方學術界的高度重視，2008年左右，牛津大學等大學科研機構成立了研究組，開始在柬泰邊境也進行相關研究，科學家發(fā)現(xiàn)，有一種被命名為“K13”的基因可能是導致這種瘧原蟲產(chǎn)生青蒿素抗藥性的原因。

　　爭議

　　是否存在“抗青蒿素”基因缺乏數(shù)據(jù)支持

　　宋健平對“K13”的說法持保留態(tài)度，“實際上，K13是否存在、以及是否就是部分病人治療效果不佳的原因，目前其實沒有足夠的臨床數(shù)據(jù)，仍然需要進一步研究?！彼谓∑秸f。

　　李國橋具體研究了提出這種說法的科研過程，2009年10月，Dondorp等在《新英格蘭醫(yī)學雜志》發(fā)表文章稱：通過在柬埔寨西部及泰國西北部隨機選取兩個地區(qū)，對照這兩個地區(qū)普通惡性瘧的治療效果，各自觀察了40名患者。發(fā)現(xiàn)柬埔寨西部地區(qū)惡性瘧對青蒿琥酯的體內敏感性降低。對此李國橋及其團隊認為，柬埔寨西部地區(qū)的原蟲清除時間顯著慢于泰國西北部地區(qū)，外國專家認為這是抗藥性的表現(xiàn)，但他們認為這只能表明兩地瘧原蟲在人體內對青蒿素的敏感性不同，加上該兩組患者年齡不同、免疫力不同有關。

　　特性

　　不易產(chǎn)生抗藥性的先天優(yōu)勢

　　即便這種基因真的存在，事實證明，目前也僅發(fā)現(xiàn)在東南亞部分地區(qū)，而這些地區(qū)的瘧疾疫情已得到基本控制，不再是瘧疾高發(fā)區(qū)。而在瘧疾疫情最為嚴重的非洲，這一現(xiàn)象幾乎不存在。

　　早在1985-1992年，中國軍事醫(yī)學科學院微生物流行病研究所李國福、時云林、焦岫卿等就已經(jīng)開展了關于青蒿素抗藥性的體內研究，他們做了6種抗瘧藥（青蒿素、蒿甲醚、氯喹、本芴醇、萘釀喹和蒿甲醚-本芴醇復方）的抗藥性原蟲株在小白鼠的培育試驗，經(jīng)過20-30代培育（每代培育7天），都先后出現(xiàn)抗藥性。其結果顯示，短半衰期藥青蒿素和蒿甲醚培育了200代，抗藥性指數(shù)一直保持在10左右，即僅有輕度抗藥性；但其他長半衰期藥則顯著不同，氯喹培育30代后，抗性指數(shù)就達到80，以后一直維持在100左右，其中抗性指數(shù)維持最高者為本芴醇，一直在400左右，顯然，抗性指數(shù)高的藥物，臨床上就已經(jīng)沒有太多實際效果了，而青蒿素復方藥物目前的治愈率都高達95%以上。

　　開方

　　規(guī)范足量用藥可延緩抗藥性

　　除了攜帶宿命的基因，抗藥性還會通過哪些原因產(chǎn)生？專家告訴記者，不足量、不規(guī)范的服藥，導致血液中青蒿素含量低度存在，不足以殺死瘧原蟲，卻使它逐步“適應”了青蒿素，敏感性下降，耐受性升高，這就導致產(chǎn)生耐藥性。這種不足量、不規(guī)范的用藥在很多地區(qū)普遍存在。“瘧疾泛濫的地區(qū)往往都是經(jīng)濟落后地區(qū)，人們連吃飽飯都難，更不用說買藥，”李國橋說，“在缺乏慈善組織和政府免費發(fā)藥的地方，一盒抗瘧藥物的價格可能會花掉他們一個月的收入！所以，一家人只買一盒藥，大人孩子分著吃的情況非常普遍，吃下去感覺好一些了，就不舍得再吃，結果過幾天肯定復發(fā)。”

　　這種隨意不規(guī)范的服藥方式與目前國內普遍存在的濫用抗生素非常類似，而國內的情況并不是因為吃不起藥，而是由于缺乏常識“自作主張”，自行買藥，癥狀一緩解就停止服藥，最終導致殘存的細菌在低濃度的藥物環(huán)境中逐漸“升級”，產(chǎn)生抗藥性。

　　宋健平告訴記者，這種抗藥性的產(chǎn)生是可防可控的，防止特別是延緩青蒿素抗性最關鍵的，是要盡快清除人體內的瘧原蟲，減少瘧原蟲與藥物接觸的次數(shù)，尤其是低血藥濃度與瘧原蟲共處的時間。

　　廣東抗擊瘧疾臨床專家李國橋解讀屠呦呦提到的“青蒿素抗藥性”問題，認為——

　　理性看待青蒿素抗藥性 既不恐慌也不盲目樂觀

　　7日，應諾貝爾獎委員會邀請，獲得2015年生理醫(yī)學諾貝爾獎的中國科學家屠呦呦，在瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學院進行了《青蒿素的發(fā)現(xiàn)：傳統(tǒng)中醫(yī)獻給世界的禮物》的主題演講。

　　屠呦呦在演講中特別提到，如今在大湄公河流域，青蒿素的抗藥性已經(jīng)產(chǎn)生，人類對抗瘧疾依舊任重道遠，“為保護ACT（使用青蒿素為基礎用以治療瘧疾的聯(lián)合療法）對于惡性瘧疾的有效性，希望全球抗虐工作者認真執(zhí)行WHO遏制青蒿素抗藥性的全球計劃?！?/p>

　　瘧疾作為世界三大疾病之一，致死率和致死速度都是驚人的，雖然世界上大部分地區(qū)已經(jīng)基本消滅瘧疾疫情，但在非洲，每年仍有超過300萬人死于瘧疾。在中國南方地區(qū)，上了年紀的人都還留有瘧疾的心理陰影。那么，青蒿素作為目前最好的抗瘧特效藥，一旦如屠呦呦所說出現(xiàn)抗藥性，是否意味著瘧疾有可能重新肆虐全球？

　　為此記者采訪了我國青蒿素類藥臨床研究主持人、廣州中醫(yī)藥大學首席教授李國橋。80歲的李國橋于1974年首先證實青蒿素治療惡性瘧疾的速效低毒作用，先后研制了5個青蒿素類復方，他為抗擊瘧疾在海南、東南亞多國以及非洲奮戰(zhàn)了40多年，直到今年仍往返于非洲和廣州兩地，在青蒿素藥物的臨床應用上，他是當之無愧的國內權威。

　　李國橋告訴羊記者：“青蒿素的厲害就在于，比原來的藥物快速、低毒，快到什么程度？2個小時就能讓瘧原蟲停止發(fā)育，馬上退燒，死亡率大大降低。而且毒性很低，我自己曾經(jīng)連續(xù)吃過兩三年。更重要的是，它的抗藥性很低，中科院實驗室培養(yǎng)了200代，抗性指數(shù)只有10左右，而別的藥物培養(yǎng)二三十代抗性指數(shù)就達到100以上，不能用了。所以，青蒿素再用個二三十年都不會有比它更好的藥物?！?/p>

　　由李國橋領銜編著的書籍《青蒿素類抗虐藥》于今年9月出版，他在書中詳細論述了自己對于青蒿素類藥物抗藥性的研究成果，通過研究各種抗瘧藥在體內、體外抗藥性的歷史數(shù)據(jù)，李國橋認為，青蒿素抗藥性的結論不應匆忙得出，目前已有的臨床數(shù)據(jù)并不能簡單預測當前及今后將會發(fā)生的變化。上個世紀的瘧疾特效藥氯喹確實由于快速產(chǎn)生了抗藥性而導致瘧疾爆發(fā)泛濫，青蒿素目前的實驗和實踐數(shù)據(jù)都比氯喹要好得多。李國橋表示，他現(xiàn)在更關注的并不是抗藥性問題，而是如何在快速清除瘧疾項目完成后“完美收官”，實現(xiàn)科學意義上的“消滅瘧疾”。

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